Grandes síndromes

Una recopilación de los principales síndromes en la práctica médica.

por Julio Libman y Astrid Libman

En 1988, G. Reaven designó como “Sindrome X” a la asociación de resistencia a la captación de glucosa estimulada por la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, aumento de las Iipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos (TGC) endógenos, disminución del colesterol de las lipoproteinas de alta densidad (HDL) e hipertensión arterial.

La capacidad de la insulina para estimular la captación de glucosa varía entre los distintos individuos.

En presencia de Resistencia a la insulina (RI) las células beta del páncreas aumentan la secreción de insulina con el objeto de mantener la normoglucemia tanto de ayuno como postprandial. Esta hiperinsulinemia compensadora, si bien evita o retrasa por un tiempo el desarrollo de diabetes tipo 2, contribuye junto con la RI a la aparición de un conjunto de manifestaciones que predisponen a la ateroesclerosis, a alteraciones endocrinas como el ovario androgénico y quizás a ciertas neoplasias.

Fisiopatología y manifestaciones clínicas

La RI, definida de acuerdo a su acción fisiológica más evidente, se manifiesta por una disminución de la capacidad de la insulina para estimular la captación, oxidación y depósito de la glucosa en forma de glucógeno. La RI es, sin embargo, una alteración de carácter más general, existiendo por ejemplo una reducción en la acción insulínica de promover el aumento del flujo sanguíneo a través de la activación de la sintasa endotelial de óxido nítrico (ecNOS), o de inhibir la hidrólisis de los TGC vía la lipasa hormono-sensible (LHS).

La RI se asocia con ciertas enfermedades humanas no transmisibles y fundamentalmente con el desarrollo de enfermedad vascular (EV). En individuos con RI, múltiples factores de riesgo cardiovascular (disglucemia, hiperinsulinemia, dislipemia, hipertensión y obesidad) se asocian con una frecuencia mayor de la atribuible al azar. Esta asociación ha recibido distintos nombres, tales como sindrome X, sindrome metabólico o sindrome de resistencia a la insulina (SRI).

La hiperinsulinemia compensadora consecuencia de la efectividad disminuida de la insulina, se asocia con otros efectos, como el incremento de la reabsorción renal de Na y una mayor actividad del sistema nervioso simpático (SNS). En el desarrollo del SRI intervienen factores genéticos y ambientales. Se cree que múltiples genes, el efecto de los cuales es modulado por factores ambientales, contribuyen a la Rl en sus formas más comunes (herencia poligénica). Se ha identificado una mutación en el gen que codifica para el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) (sustitución glicina-arginina en el codón 972) cuya expresión resulta en una alteración en la transmisión de señales por esta vía. Portadores homozigotas de una mutación en el gen de la fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3-K) presentan tolerancia disminuida a la glucosa. Se ha descripto una mutación en eI gen que codifica para los receptores b3-adrenérgicos que se asocia con características del SRI y comienzo precoz de diabetes tipo 2 (DM2). Otros genes candidatos incluyen la lipoproteina-lipasa (LPL), LHS, receptores activados por proliferadores del peroxisoma (PPARy) y glucógeno sintasa.

La hipótesis del origen fetal establece una relación entre la desnutrición fetal y el desarrollo de RI en la vida adulta, a través de la adaptación fetal a un medio ambiente uterino adverso que produce cambios metabólicos (“sesgo hepático” hacia una mayor producción y menor utilización de glucosa) y neuroendocrinos (mayor actividad permanente del eje hipotálamo-hipófiso- adrenal).

Entre los factores ambientales se incluyen la obesidad, hábito de fumar y el sedentarismo, existiendo una relación inversa entre sensibilidad a la insulina y la capacidad aeróbica máxima (VO2 max).

En el curso de los últimos años se han dilucidado en parte las bases moleculares de las acciones de la insulina. Estas son mediadas por la unión a su receptor de membrana, con autofosforilación de múltiples residuos de tirosina en la porción intramembrana de la subunidad  del mismo, lo que conduce a una cascada de eventos post receptor con fosforilación de los residuos de tirosina de varias proteinas de señalización. Las 2 más importantes parecen ser la IRS-1 y la Shc. La primera lleva a la activación de la PI3-K y de varias vías metabólicas dependientes de ésta, lo que media entre otras acciones el metabolismo de la glucosa y la actividad y la expresión de la ecNOS. La segunda conduciría a la activación de las proteinas kinasas activada por mitógenos (MAPKs) y de las distintas vías metabólicas controladas por éstas.

Las alteraciones de la vía IRS-1/PI3-K inducen RI en el metabolismo de la glucosa y a una deficiencia en la actividad de la ecNOS con la consecuente disfunción vascular, menor vasodilatación y aumento de la agregación plaquetaria y de la expresión de moléculas de adhesión. Esta vía desempeña por consiguiente un papel importante en la preservación de la integridad vascutar, teniendo el desarrollo de RI en la misma un efecto deletereo sobre la función vascular.

La actividad del IRS-1 es modulada de manera positiva por la fosforilación de los residuos de tirosina y en forma negativa por la fosforilación de la serina, como consecuencia, por ejemplo, de la exposición de la célula al factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) o la hiperglucemia.

La hiperinsulinemia podría promover la aterogénesis a través de su acción estimulante de la proliferación celular, directamente o por amplificación de la respuesta proliferativa a varios factores de crecimiento, como la angiotensina II y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Esta acción de la insulina es mediada vía Shc/MAPK. La activación de la MAPK mediaría la transcripción aumentada del receptor de endotelina A, cuyo ligando es la endotelina 1, agente vasoconstrictor y estimulante de la proliferación de las células musculares lisas vasculares (CMLV).

Por consiguiente, un desequilibrio entre los procesos mediados por IRS-1 / PI3-K que están disminuidos en la RI, y los mediados vía Shc/MAPK que conservan la respuesta a la insulina aún en condiciones de RI y pueden sobreexpresarse en la hiperinsulinemia compensadora, podrían explicar la relación RI – hiperinsulinemia-aterogenesis.

Tejido adiposo y ácidos grasos. Una proporción importante de la RI es atribuible a la obesidad visceral. Los adipocitos viscerales tienen un programa lipolitico más activo, con mayor tasa de lipólisis inducida por catecolaminas y mayor expresión de receptores  adrenérgicos. Por otra parte, los mecanismos antilipolíticos son menos activos con menor respuesta a la insulina por menor afinidad para sus receptores y reducida expresión de IRS-1. Los ácidos grasos libres (AGL) producen RI por inhibición del transporte de glucosa, competencia con ésta por su oxidación (ciclo de Randle) y estimulación de la gluconeogénsis hepática y renal.

El tejido adiposo actúa como órgano endocrino, con producción de distintas citokinas y hormonas (FNT-, IL-6, PAI-1, angiotensina II, resistina, adiponectina, leptina). Con excepción de la adiponectina, todas aumentan en la obesidad y la mayoría tienen un efecto deletéreo sobre la sensibilidad a la insulina.

En pacientes con DM2 la sensibilidad a la insulina se relaciona inversamente con el contenido hepático de TGC y la sensibilidad en el músculo esquelético con la de grasa intramiocelular.

Dislipoproteinemia. La insulina normalmente suprime la producción de VLDL y aumenta su depuración, así como la de los quilomicrones por estimulación de la lipasa lipoproteica (LPL). La RI determina un aumento de las lipoproteinas ricas en TGC por inteferencia de ambos mecanismos. Los niveles de HDL disminuyen en individuos con Rl y TGC elevados. En presencia de hipertrigliceridemia aumenta el intercambio de TGC de las VLDL por ésteres de colesterol (EC) de las HDL, mediado por la proteina de transferencia de esteres de colesterol (CETP). Las HDL enriquecidas en TGC constituyen un buen substrato para la lipasa hepática (LH), con remoción acelerada de estas partículas. Igualmente se produce un recambio acelerado entre TGC de VLDL por EC de LDL, originando LDL enriquecidas en TGC que sirven de substrato para la LH, produciendo LDL pequeñas y densas.

Hiperuricemia. En personas sanas la insulina disminuye en forma aguda la depuración renal de ácido úrico. Esta acción se mantiene e incrementa en presencia de RI e hiperinsulinemia compensadora, explicando la asociación de gota con obesidad, hipertensión arterial, dislipemia y DM2. La hiperuricemia es una de las instancias en la cual las manifestaciones del SRI ocurren debido a que en un mismo individuo un órgano, en este caso el rinón, permanece sensib1e a la acción de la insulina, mientras que otros tejidos, como el muscular, son resistentes a la misma.

Metabolismo de la glucosa. La mayoría de las personas con RI mantienen la tolerancia normal a la glucosa mediante la secreción de cantidades aumentadas de insulina. Aquéllos en los que la hiperinsulinemia compensadora no es suficiente para conservar la normogIucemia, desarrollan un cuadro de tolerancia disminuida a la glucosa y eventualmente DM2.

Ovario Androgénico. EI sindrome de ovario poliquístico se presenta con hiperandrogenismo, anovulación crónica y RI. La RI se encuentra tanto en mujeres obesas como delgadas y se asocia con una fosforilación excesiva de los residuos de serina del receptor de insulina. La hiperinsulinemia resultante desempeñarfa un papel fundamental en el desarrollo del hiperandrogenismo ovárico por un mecanismo no aclarado totalmente.

Hipertensión arterial. La RI relaciona con el desarrollo de hipertensión a través de diversos mecanismos. La insulina de por si tiene una acción vasodilatadora directa mediada en parte por la producción de óxido nítrico a partir del aminoácido arginina por estímulo de la ecNOS, efecto disminuido en individuos hipertensos y obesos.

La RI en la CMLV se asocia a un transporte alterado de iones que da como resultado un aumento del Ca y Na y disminución del Mg citosòlicos, lo que causa una mayor reactividad vascular en respuesta a distintos agentes vasoconstrictores, como la angiotensina II, las catecolaminas y la sobrecarga salina. Por otra parte, la RI en hígado y músculo origina una hiperinsulinemia compensadora que se traduce en aumento de la actividad simpática, de la secreción de aldosterona mediada por la angiotensina II, retención de Na por acción directa sobre el túbulo contorneado distal e hiperplasia de las CMLVs.

Alteraciones de la coagulación y función plaquetaria. La RI se asocia a un estado de hipercoagulabilidad, que se caracteriza por un aumento del PAI-1, disminuida fibrinólisis y alteraciones en la función plaquetaria. Normalmente la insulina inhibe la agregación plaquetaria.

Estrés oxidativo (EO). La condición de RI/hiperinsulinemia puede estar ligada a un aumento del EO, directamente o a través de sus complejas relaciones con otros sistemas (angiotensinérgico y kininérgico) que regulan el balance entre la síntesis de NO y la generación de anión superóxido y otras especies reactivas. El reconocimiento de la ecNOS como un efector de la acción insulínca sugiere que la RI tiene un papel importante en la modulación de la reacción de inflamación crónica involucrada en la aterogénesis a través de la pérdida de los efectos anti-inflamatorios producto de las bajas concentraciones de NO.

Criterios diagnósticos

Las dos definiciones del sindrome metabólico más reconocidas son las establecidas por el National Cholesterol Education Program (NCEP) y la de la Organización Mundial de 1a Salud (WHO) modificada

La primera es de mayor aplicación clínica y de acuerdo a la misma, el sindrome metabólico puede diagnosticarse cuando coexisten tres o más de las siguientes alteraciones:

- Obesidad abdominal, con una circunferencia a nivel de la cintura >102 cm en varones y >88 cm en mujeres;

Presión arterial > 130/85 mm Hg o medicación;

Triglicéridos > 150 mgs/dl;

Colesterol HDL <50 mgs/dl en mujeres y <40 mgs/dl en varones;

Glucemia de ayuno > 110 mgs/dl. Recientemente la Asociación Americana de Diabetes estableció como glucemias normales a aquéllas menores de 100 mgs/dl en ayunas.

El diagnóstico del SRI es de importancia clínica dado que desempeña un papel importante en el desarrollo y predice la aparición de DM2 y de enfermedad ateroesclerótica.