Grandes síndromes

Una recopilación de los principales síndromes en la práctica médica.

por Julio Libman y Astrid Libman

No existe consenso general en relación con la definición bioquímica de hipoglucemia. El problema surge de los estudios de los valores de la glucemia en individuos normales durante el ayuno y en el curso de pruebas de tolerancia glúcida. Los resultados de estas evaluaciones indican que durante un ayuno de 72 horas los niveles circulantes de glucosa pueden disminuir en forma dramática, principalmente en mujeres jóvenes, sin la presencia de síntomas concomitantes. En esta situación se han encontrado cifras de glucemia tan bajas como 25 a 30 mg %. Investigaciones efectuadas durante pruebas orales de tolerancia glúcida demuestran que se presentan glucemias menores de 55 mg % en el 25% de personas asintomáticas normales, disminuyendo a menos del 10% si se considera una cifra límite de 50 mg %. Estudios de hipoglucemias inducidas por insulina en personas normales indican que la mayor liberación de hormonas de contrarregulación (somatotrofina, cortisol, glucagón y catecolaminas) se produce habitualmente con glucemias plasmáticas menores de 50 mg %. En contraste, pruebas similares en diabéticos con hiperglucemia persistente revelan que disminuciones rápidas de la glucemia pueden resultar en la liberación de estas hormonas con niveles de glucosa sanguínea considerablemente mayores que en individuos normales. Considerados en conjunto, estos estudios proveen una base racional para definir la hipoglucemia en ayunas o posprandial como la existencia de niveles de glucosa iguales o menores a 50mg %.

Fisiopatología

En personas normales el nivel de glucosa plasmática está sometido a un estricto control, y raramente varía en más de 40-50 mg % en el curso de las 24 horas. Este aspecto de la homeostasis de la glucosa es consecuencia de la interacción de un número de hormonas, enzimas y sustratos en diferentes órganos, fundamentalmente el hígado y el músculo. Un desequilibrio entre la utilización de glucosa y su ingesta y/o su producción hepática puede producir hiperglucemia, como en la diabetes mellitus, o hipoglucemia.

Las hipoglucemias pueden agruparse de diversas maneras de acuerdo con las alteraciones en la utilización y producción de glucosa, los cambios hormonales o las deficiencias de enzimas y/o sustratos. Una clasificación útil es la que combina los mecanismos fisiológicos con el cuadro clínico de presentación. En base a este punto de vista, las hipoglucemias pueden clasificarse en tres categorías fundamentales: a) de ayuno, b) posprandiales, y c) inducidas.

Hipoglucemias de ayuno

Se producen única o principalmente cuando no se ingieren alimentos. Dado que durante el ayuno prolongado persiste la captación de glucosa por el cerebro, para que la glucemia se mantenga por arriba de 50 mg % es imprescindible que los mecanismos de producción de glucosa estén intactos. Las reservas de glucógeno hepático, que alcanzan aproximadamente a 70 gramos después del ayuno de un día al otro, se agotan a las 24 a 48 horas de no ingerir alimentos, lo cual obliga a un incremento progresivo de la gluconeogénesis; esto requiere para su desarrollo un medio hormonal caracterizado por un descenso de insulina y un aumento de somatotrofina, cortisol, glucagón y adrenalina, enzimas glucogenolíticas y gluconeogénicas hepáticas intactas, y la movilización adecuada de sustrato gluconeogénico precursor (alanina proveniente de las proteínas) y de sustrato productor de energía (ácidos grasos libres provenientes del tejido adiposo). De esta manera, la hipoglucemia de ayuno puede ser producida por un exceso de insulina o de sustancias insulinosimiles, por deficiencia de las hormonas de contrarregulación, por enfermedad hepática congénita o adquirida, y por deficiencia de sustrato.

Insulinoma. Los insulinomas son tumores de las células beta del páncreas que producen insulina en forma autónoma, excesiva o inadecuada en relación con los niveles de glucosa circulante. La hipoglucemia es la resultante de la excesiva utilización de glucosa juntamente con una disminución de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. En infantes y niños, se puede producir hipoglucemia hiperinsulinémica por nesidioblastosis, aumento de la masa de células de los islotes, con formación continua de éstas a partir del epitelio de los conductos, en ausencia de un adenoma identificable.

Tumores extrapancreáticos. Ciertos tumores que se originan fuera del páncreas, principalmente grandes tumores mesenquimáticos retroperitoneales, pueden ocasionar hipoglucemia por producción en algunos casos de sustancias insulinosímiles, por acelerada utilización de glucosa o bien por inhibición de la glucogenólisis o la gluconeogénesis hepática.

Deficiencia de hormonas de contrarregulación. El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa requiere, además de una secreción de insulina adecuada a los niveles de glucosa plasmática, la producción normal de somatotrofina, glucagón, cortisol y catecolaminas, todas ellas hormonas hiperglucemiantes a través de diversos mecanismos: aumento de 1a resistencia periférica a la insulina, de la glucogenólisis y de la gluconeogénesis, e inhibición de la secreción de insulina, mediada por los receptores adrenérgicos de las células de los islotes. Puede observarse hipoglucemia clínica en los cuadros caracterizados por déficit de las hormonas de contrarregulación, como el hipopituitarismo, la insuficiencia corticosuprarrenal o el déficit aislado de somatotrofina o de ACTH. En estas circunstancias los niveles plasmáticos de insulina están reducidos.

Enfermedades hepáticas. La principal fuente de glucosa en una persona en ayunas es el hígado. En hepatopatías graves con destrucción del 80% del parénquima del hígado, como en la fase terminal de la necrosis hepática, la hepatitis fulminante, la infiltración metastásica o la acción de toxinas, puede producirse hipoglucemia por disminución de la gluconeogénesis, mayor demanda de glucosa y probable pérdida de los mecanisrnos hepáticos inactivadores de la insulina.

La hipoglucemia también puede ocurrir por errores congénitos del metabolismo caracterizados por deficiencias de enzimas glucogenolíticas o gluconeogénicas hepáticas. En la enfermedad de von Gierke por acumulación de glucógeno, tipo I, se produce excesiva acumulación de glucógeno hepático e hipoglucemia por déficit de glucosa-6-fosfatasa. La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa produce hipoglucemia de ayuno por alteraciones en la gluconeogénesis.

Hipoglucemia por deficiencia de sustrato. La producción de glucosa en ayunas requiere la provisión de sustrato precursor, principalmente alanina. Durante el embarazo normal se observa una reducción fisiológica de la alanina y acentuación de la hipoglucemia de ayuno. Se ha implicado a la deficiencia de alanina en la patogénesis de la hipoglucemia cetósica de la infancia y la niñez.

Hipoglucemia autoinmune. Se han descrito algunos pacientes con episodios de hipoglucemia en ayunas y/o posprandiales que se acompañan de la presencia de anticuerpos circulantes antiinsulina, no obstante, no haber recibido nunca esta hormona.

La hipoglucemia es atribuible a la brusca liberación de la insulina a partir de los anticuerpos, con aumento de la concentración de insulina libre, biológicamente activa. Se observan igualmente anticuerpos antiinsulina en pacientes, generalmente personal paramédico o con trastornos de personalidad, que presentan hipoglucemias por administración subrepticia de insulina.

Se ha observado hipoglucemia en algunas personas con anticuerpos antirreceptor a la insulina. Los anticuerpos antirreceptores pueden producir en ciertos pacientes resistencia a la insulina inhibiendo el “binding” de la insulina a su receptor, y en otros pueden producir hipoglucemia imitando el efecto de la insulina, debido a la existencia de diferentes poblaciones de anticuerpos antirreceptores insulínicos que reconocen diferentes sitios antigénicos.

Hipoglucemias posprandiales

Existe un número considerable de sindromes en los cuales la hipoglucemia se produce en respuesta a un estímulo, habitualmente la ingestión de alimentos, como hidratos de carbono o proteinas.

Hipoglucemia alimentaria. A continuación de una gastrectomía parcial o de una gastroyeyunostomía, los pacientes presentan un pico acentuado de hiperglucemia luego de la ingestión de alimentos; esto determina una rápida respuesta secretoria de insulina por parte de un páncreas normal y es la causa del cuadro de hipoglucemia que aparece posteriormente.

Hipoglucemia de la intolerancia a los hidratos de carbono. La aparición de hipoglucemia, en general leve, a las tres o cuatro horas de la ingestión de glucosa o de hidratos de carbono simples en pacientes con intolerancia a los hidratos de carbono o diabetes temprana del adulto, no insulino dependiente, revela la pérdida de la fase inicial de la secreción de insulina, con producción de hiperglucemia temprana, que provoca una respuesta retardada en el tiempo, pero exagerada, de la segunda fase de secreción de insulina.

Hipoglucemia reactiva espontánea. Constituye un cuadro que probablemente se dignostica en exceso. Su patogenia es poco clara. Consiste en la hipersecreción de insulina con aparición de síntomas y signos de hipoglucemia de dos a cuatro horas luego de la ingestión de hidratos de carbono. No es posible demostrar ninguna alteración sugestiva de diabetes o de una intolerancia a los hidratos de carbono.

Intolerancia a la fructosa. Los errores congénitos en el metabolismo de la fructosa pueden originar hipoglucemia cuando se ingiere este azúcar. En la fructosemia hereditaria la deficiencia de fructosa-1-fosfato-aldolasa produce acumulación de fructosa-1-fosfato. Este compuesto parece interferir en la acción de la enzima fructosa-1,6-difosfato aldolasa, que constituye un paso necesario de la gluconeogénesis y la glucólisis.

En pacientes con deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa se produce hipoglucemia en ayunas o luego de la ingestión de alimentos con fructosa.

Hipoglucemias inducidas

Insulina y drogas hipoglucemiantes orales del grupo de las sulfonilureas. La administración de insulina, utilizada en el tratamiento de la diabetes, es la causa más común de hipoglucemia. En pacientes que reciben insulina la hipoglucemia puede ser producida por disminución de la ingestión de alimentos, ejercicios intensos no acompañados de reducción de la dosis o de suplementos de hidratos de carbono, insuficiencia renal con menor inactivación de la insulina y neuropatía visceral a nivel del aparato digestivo con retraso de la evacuación gástrica. Obviamente pueden producirse hipoglucemias en pacientes tratados con insulina sin ninguna causa aparente, probablemente por variaciones espontáneas en la absorción de la insulina, o por error en la dosis administrada.

Los hipoglucemiantes orales del grupo de las sulfonilureas pueden producir hipoglucemias con el ejercicio intenso, la falta de ingestión de alimentos, o cuando existe insuficiencia hepática o renal que impiden su metabolización y/o excreción.

Alcohol. La ingestión prolongada de alcohol puede producir hipoglucemia por inhibición de la gluconeogénesis.

Síntomas y signos

Los síntomas y signos de hipoglucemia corresponden a dos grupos de manifestaciones, las producidas por alteraciones en la función del sistema nervioso central por neuroglucopenia, y las debidas a la secreción de catecolaminas, como parte integrante de los mecanismos homeostáticos destinados a retornar los valores de glucemia a los límites fisiológicos.

Entre los primeros figuran una reducida capacidad intelectual, cefaleas, confusión, amnesia, irritabilidad, conducta anormal, convulsiones y coma. Entre los últimos, transpiración profusa, temblor, ansiedad, taquicardia con palpitaciones, astenia y sensación de hambre.

Los pacientes con insulinoma presentan con frecuencia aumento rápido de peso, debido a la acción lipogénica de la insulina y a la circunstancia de que pronto aprenden que pueden aliviar sus manifestaciones clínicas aumentando la ingesta de alimentos.

La confirmación de la hipoglucemia requiere la existencia de la tríada de Whipple: síntomas de hipoglucemia con valores bajos de glucosa plasmática que remiten con la administraci6n de glucosa.

Metodología de estudio

La evaluación de una probable hipoglucemia de ayuno es diferente de la de una hipoglucemia posprandial o reactiva.

Hipoglucemia de ayuno. En pacientes sospechosos de presentar una hipoglucemia de ayuno, el primer paso de la evaluación consiste en medir la glucemia y la insulinemia de ayuno. Una relación insulina/glucosa mayor de 0,3 es sospechosa de insulinoma.

Otras condiciones que se acompañan de un índice insulina/glucosa elevado incluyen la administración subrepticia de insulina exógena, el uso de hipoglucemiantes orales del grupo de las sulfonilureas, y el raro síndrome de existencia de autoanticuerpos antiinsulina sin administración previa de la hormona.

La proporción de proinsulina en individuos normales es menor del 22% de la insulinemia total. En la mayoría de los pacientes con insulinoma la proporción de proinsulina es superior al 25% de lo que se mide como insulinemia total.

La cuantificación del péptido C permite distinguir la hiperinsulinemia endógena de la administración subrepticia de insulina exógena. El péptido C se segrega en concentraciones equimolares con la insulina, encontrándose elevado en el insulinoma y en la ingestión de sulfonilureas. La cuantificación de sulfonilureas o de sus metabolitos en orina permite detectar la ingesta de hipoglucemiantes orales.

Para el diagnóstico de insulinoma la mejor prueba es el ayuno prolongado combinado con períodos de ejercicio de 15 minutos, con exámenes periódicos de la glucemia y la insulinemia. El 85% de los pacientes presentarán hipoglucemia con hiperinsulinemia dentro de las 24 horas de ayuno.

Una vez efectuado el diagnóstico bioquímico de insulinoma, es importante localizar el tumor por uno o varios de los siguientes métodos: arteriografia pancreática, ecografía, tomogafía axial computada y resonancia nuclear magnética. En algunos centros se ha utilizado el cateterismo percutáneo transhepático de las venas porta y esplénica con cuantificación de la insulinemia a diferentes niveles para determinar la localización del insulinoma.

Cuando el índice insulina/glucosa es menor de 0,3 debe considerarse la existencia de otras causas de hipoglucemia, distintas del insulinoma. Estas etiologías incluyen hipofunción hipofisaria o adrenal, enfermedad hepática severa, ingestión de alcohol o la existencia de un tumor extrapancreático. La evaluación apropiada incluye estudios de reserva funcional hipofisoadrenal, de funcionalismo hepático y una evaluación cuidadosa del tórax y el abdomen.

Hipoglucemias posprandiales. Dado que la hipoglucemia posprandial no se hace aparente durante el ayuno, una cuidadosa historia de los hábitos dietarios revela habitualente que los síntomas de hipoglucemia se asocian a una alimentación rica en hidratos de carbono. Esto hace que se ulilice la prueba oral de tolerancia glúcida con fines de diagnóstico. Los síntomas pueden aparecer entre una y cinco horas después de una comida, por lo cual la prueba debe extenderse por cinco horas cuando se evalúa una hipoglucemia reactiva.

Se administran 75 gramos de glucosa en 350 ml de agua y se extrae sangre para cuantificar la glucemia con intervalos de 30 minutos. La medición simultánea de las insulinemia no agrega nada a la utilidad diagnóstica de la prueba. En la hipoglucemia reactiva alimentaria posgastrectomia se produce un pico de glucemia elevada a los 30 o 60 minutos, con valores de 300 o más mg %, seguido de un nadir en la glucemia entre 90 y 180 minutos, acompañado de síntomas de hipoglucemia.

En los casos de hipoglucemia reactiva que acompaña a la diabetes temprana, la primera parte de la curva es patológica con glucemias superiores a 200 y 140 mg % a los 60 y 120 minutos, respectivamente, e hipoglucemia aparente entre los 180 y 300 minutos.

En la hipoglucemia reactiva espontánea la prueba oral de tolerancia glúcida es normal durante los primeros 180 minutos, en tanto que las concentraciones de glucosa disminuyen exageradamente entre los 240 y 300 minutos.