Grandes síndromes

Una recopilación de los principales síndromes en la práctica médica.

por Astrid Libman y Julio Libman

Se define como sindrome tumoral hipofisario al conjunto de síntomas y signos que se presentan como consecuencia del desarrollo de una lesión expansiva, generalmente un adenoma, en relación con la hipófisis.

Fisiopatología

La hipófisis está localizada en la base del cráneo en una cavidad del esfenoides, la silla turca. Por arriba se halla separada del líquido cefalorraquídeo de la cisterna supraselar por una porción de la duramadre que recibe el nombre de diafragma selar. El diafragma está por debajo del quiasma óptico y es atravesado por el tallo pituitario y vasos sanguíneos. A ambos lados de la silla turca se encuentran los senos cavernosos, por donde transcurren las carótidas y algunos nervios oculomotores.

La etiología de los adenomas de hipófisis no está totalmente aclarada. Representan aproximadamente el 10% de todos los tumores intracraneanos y constituyen un hallazgo frecuente en las autopsias. Son adenomas monoclonales benignos que pueden expresar y segregar hormonas en forma autónoma, originando cuadros de hiperprolactinemia, acromegalia o enfermedad de Cushing, o bien pueden ser silentes desde el punto de vista funcional y ser diagnosticados inicialmente como una masa selar. La formación de estos adenomas se relaciona con múltiples procesos patogénicos, incluyendo mutaciones cromosómicas iniciales que originan células madres hipofisarias mutadas. Estas células transformadas están sujetas a múltiples señales que facilitan la expansión clonal y a varios factores permisivos, incluyendo señales de los receptores para las hormonas hipotalámicas (¿excesiva producción de hormona hipotalámica liberadora de somatotrofina o de adrenocorticotrofina?), factores de crecimiento intrapituitarios (factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento fibroblástico, etc.), activación de oncogenes o pérdida de función de genes supresores tumorales. Estas alteraciones darían como resultado final la proliferación celular y la producción y secreción autónoma de distintas hormonas.

En animales transgénicos que sobre-expresan el gen de la hormona hipotalámica liberadora de somatotrofina, se produce aumento de tamaño de la hipófisis por una marcada hiperplasia de los somatotropos y eventual desarrollo de adenomas productores de somatotrofina. De manera similar se han producido tumores productores de tirotrofina (TSH) en animales con hipotiroidismo de larga evolución no tratados.

No obstante, estas observaciones, habitualmente la secreción hormonal por parte de un adenoma es independiente del control fisiológico hipotalámico, y la resección quirúrgica de adenomas bien definidos da por resultado la cura definitiva de la excesiva producción hormonal.

Síntomas y signos

Las manifestaciones clínicas de los tumores hipofisarios dependen de su tamaño, localización y de la presencia o ausencia de secreción hormonal.

Por su tamaño se clasifican en macroadenomas y microadenomas, según que su diámetro sea mayor o menor de 10 milímetros. Por su localización pueden ser intraselares o supraselares. Los síntomas y signos derivados de la compresión de las estructuras vecinas son mayores en los tumores supraselares como el craneofaringioma o en los de origen intraselar que alcanzan mayor tamaño y se expanden fuera de la silla turca, como los productores de somatotrofina o los llamados “adenomas cromófobos”.

Si se considera la existencia de secreción hormonal, los tumores se clasifican en no secretantes y secretantes. Entre los primeros se encuentran los cranofaringiomas y los adenomas cromófobos, que producen un cuadro de hipopituitarismo por compresión o destrucción de los tejidos extratumorales.

Los craneofaringiomas, más frecuentes en niños y jóvenes, se originan en restos embrionarios de la bolsa de Rathke, presentando su mayor incidencia en la segunda década de la vida. Pueden no obstante pasar desapercibidos por largo tiempo. Más de la mitad son quísticos, el resto son sólidos o mixtos. Los adenomas cromófobos pueden alcanzar un tamaño considerable. Acumulan pocos gránulos secretorios y por esta razón aparecen como “cromófobos” en la microscopía óptica, ya sea que produzcan o no hormonas. Aún cuando son causa de déficit funcional hipofisario, en más del 50% de los pacientes la prolactina plasmática se halla elevada; esto se debe en general a la producción de dicha hormona por el adenoma, aumento que igualmente puede ser causado por interferencia por parte de la masa tumoral con la inhibición de la secreción al comprometer la circulación portal hipotálamo-hipofisaria e impedir la llegada de dopamina. Muchos adenomas “cromófobos”, no asociados con un estado de hipersecreción hormonal clínicamente detectable, contienen y segregan gonadotrofinas intactas o sus subunidades.

El hipopituitarismo que aparece como consecuencia de la presencia de estos tumores es más a menudo parcial que total. Por razones poco claras, la capacidad secretora de somatotrofina y de gonadotrofinas es la primera en ser afectada, mientras que las manifestaciones clínicas de deficiencia de TSH y ACTH se observan más tardíamente.

Los adenomas secretantes comprenden los que se detallan a continuación:

Productores de somatotrofina. En general al momento del diagnóstico son macroadenomas. Dan lugar a gigantismo o acromegalia, según que aparezcan antes o después de la osificación de los cartílagos diafisoepifisarios de los huesos largos. Aproximadamente un 20% producen en forma simultánea prolactina.

Productores de ACTH. Son microadenomas, por lo cual no caben esperar manifestaciones locales. Producen la enfermedad de Cushing, a través de la hiperplasia e hiperfunción de las suprarrenales, sobre todo las zonas reticular y fascicular de la corteza. Cuando en ocasiones este cuadro se trata mediante la suprarrenalectomía bilateral sin haber irradiado previamente la hipófisis, cerca del 20% de los pacientes presenta un crecimiento rápido y agresivo del tumor con pigmentación intensa debida a la producción de grandes cantidades de ACTH y hormona -melanocito estimulante, derivadas de un precursor común, la proopiomelanocortina.

Productores de prolactina. Pueden ser microadenomas o macroadenomas. En el sexo femenino dan origen al sindrome de galactorrea – amenorrea, oligohipomenorrea y anovulación. En los varones, en quienes alcanzan mayor tamaño por razones poco claras, producen disfunción eréctil y esterilidad por oligospermia.

Productores de TSH y gonadotrofinas. Los adenomas productores de TSH son muy poco frecuentes, comprendiendo menos del 2% de los tumores de hipófisis. Los pacientes presentan un cuadro de hipertiroidismo con niveles detectables o elevados de TSH, hecho que llama la atención dado que el hipertiroidismo en cualquiera de sus formas se acompaña de una TSH suprimida.

En el curso de los últimos años se ha reconocido que un número importante de adenomas clínicamente no funcionantes producen gonadotrofinas o sus subunidades alfa y beta. En la mayoría de los casos se trata de macroadenomas.

Los adenomas funcionantes pueden influir en la producción hormonal de la hipófisis no tumoral por mecanismos distintos de la compresión o destrucción directa. Es conocida la inhibición de la producción de gonadotrofinas por efecto de la hiperprolactinemia, y la supresión en grados variables de las gonadotrofinas. somatotrofina, prolactina y TSH por un exceso de cortisol.

En presencia de un adenoma de hipófisis, fundamentalmente un macroadenoma, los síntomas y signos de masa tumoral se asocian con las manifestaciones endocrinas generales, pudiendo predominar los primeros o las últimas. Los microadenomas no manifiestan habitualmente los síntomas y signos dependientes del tumor. La cefalea es un motivo de consulta frecuente. No tiene una distribución característica, pudiendo ser frontal, inter o retro-orbitaria, o bien difusa. Puede ser continua o intermitente y de intensidad variable. Es producida por la compresión de estructuras vecinas, tales como el diafragma selar y las paredes vasculares.

Los defectos visuales, expresión de la extensión supraselar de la lesión y la compresión de la vía óptica, pueden o no asociarse a la cefalea. El paciente puede no ser conciente de esta alteración que se pone de manifiesto, de ser grosera, en una campimetría por confrontación, comparando el campo visual del paciente con el del médico observador, o bien mediante la realización de un campo visual. El daño al nervio óptico se revela por la palidez de la papila en el examen del fondo de ojo. No obstante, el edema de papila y la ceguera total no son muy frecuentes.

La extensión lateral hacia el seno cavernoso puede producir ptosis, diplopia u oftalmoplegía por compromiso de los nervios oculomotores.

La apoplejía hipofisaria, resultado de una hemorragia espontánea en un adenoma, constituye una verdadera emergencia endocrinológica. El cuadro puede evolucionar en un período de 24 a 48 horas con cefalea intensa, rigidez de nuca, parálisis ocular, pérdida de la visión, colapso cardiovascular, hipoglucemia y coma. El diagnóstico por imágenes, TAC o RMN, sin contraste, muestra habitualmente la presencia de la hemorragia, desviación del tallo, compresión del tejido hipofisario normal y, en casos graves, signos de hemorragia paraselar.

Eventualmente el descubrimiento de un adenoma puede ser un hallazgo casual al obtener una radiografía, una TAC, o una RMN de cráneo o columna cervical por otras razones.

Metodología de estudio

Los estudios diagnósticos en un paciente sospechoso de albergar una patología tumoral hipofisaria comprenden el diagnóstico por imágenes, la evaluación neuro-oftalmológica y endocrina. Esta última se considera en las secciones correspondientes a hiper e hipofunción adenohipofisaria.

La RMN es el procedimiento de elección para el diagnóstico de los tumores hipofisarios debido a su mayor poder de resolución para identificar cambios en los tejidos blandos.

Cuando se sospecha la existencia de un adenoma de hipófisis o de alteraciones paraselares, la RMN debe focalizarse específicamente sobre la glándula, dado que la de cerebro con frecuencia no es óptima para la visualización de la hipófisis. Este procedimiento permite la identificación detallada del tumor y su efecto sobre las estructuras blandas vecinas, incluyendo la vía óptica y los senos cavernosos. Cortes sagitales y coronales de alta resolución antes y después de la administración de gadolinio como contraste identifican la mayor parte de los adenomas.

Luego de la administración de gadolinio los microadenomas son habitualmente hipodensos cuando se los compara con la glándula normal, hecho atribuible al compromiso de la vascularización. Pueden causar igualmente asimetría glandular y desviación del tallo. Los macroadenomas, más vascularizados, tienen mayor afinidad por el gadolinio y producen con frecuencia alteraciones y aumento de tamaño de la silla turca.

Pueden crecer hacia arriba, comprometiendo la vía óptica o bien extenderse al seno esfenoidal o los senos cavernosos. La hipófisis puede aumentar de tamaño transitoriamente en la adolescencia, durante el embarazo o luego de múltiples embarazos, y como consecuencia de hipotiroidismo primario o hipogonadismo primario de larga evolución no tratados.

La TAC permite la visualización de las estructuras óseas, incluyendo el piso selar y las apófisis clinoides, y determinar su invasión. Reconoce igualmente las calcificaciones que caracterizan al craneofaringioma.

La evaluación neuro-oftlmológica se realiza por medio de la campimetría, que permite determinar el compromiso de la vía óptica. La clásica hemianopsia bilateral homónima o los defectos de los cuadrantes superiores pueden producirse en presencia de un macroadenoma que se extiende hacia arriba y comprime el quiasma óptico. En la práctica es posible observar desde un campo visual normal hasta combinaciones de defectos uni o bilaterales en todos los cuadrantes. Las razones de estas variaciones incluyen las diferentes posiciones del quiasma por encima de la silla y en relación con el crecimiento del adenoma y compromisos variables de la circulación quiasmática. Los craneofaringiomas, por su posición, son más factibles de producir atrofia óptica y amaurosis.